ドラッグ可能な銅

Nature volume 617、pages 386–394 (2023)この記事を引用

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炎症は、有害な刺激に反応して引き起こされる複雑な生理学的プロセスです1。 これには、傷害の原因や損傷した組織を除去できる免疫系の細胞が関与します。 過剰な炎症は感染の結果として発生する可能性があり、いくつかの病気の特徴です2、3、4。 炎症反応の根底にある分子基盤は完全には理解されていません。 今回我々は、発生、免疫、がんの進行に関連して異なる細胞表現型の獲得を示す細胞表面糖タンパク質CD44が、銅などの金属の取り込みを媒介することを示す。 我々は、過酸化水素を活性化することによってNAD(H)酸化還元サイクルを触媒する、炎症性マクロファージのミトコンドリア内の化学反応性銅(ii)のプールを特定した。 NAD+ を維持すると、炎症状態に向けた代謝およびエピジェネティックなプログラミングが可能になります。 メトホルミンの合理的に設計された二量体であるスホルミン (LCC-12) でミトコンドリア銅 (ii) を標的にすると、NAD(H) プールの減少が誘導され、マクロファージの活性化に対抗する代謝状態およびエピジェネティック状態が引き起こされます。 LCC-12 は、他の環境では細胞の可塑性を妨害し、細菌およびウイルス感染のマウス モデルでは炎症を軽減します。 私たちの研究は、細胞可塑性の調節因子としての銅の中心的な役割を強調し、代謝の再プログラミングとエピジェネティックな細胞状態の制御に基づく治療戦略を明らかにします。

炎症は、病原体の排除と損傷した組織の修復を可能にする複雑な生理学的プロセスです。 しかし、マクロファージやその他の免疫細胞によって引き起こされる制御されていない炎症は、組織損傷や臓器不全を引き起こす可能性があります。 重度の炎症に対して効果的な薬剤は不足しており 5,6、治療法の革新が必要です 7。

細胞膜糖タンパク質 CD44 は、ヒアルロン酸の主要な細胞表面受容体です 8、9、10。 これは、遺伝子変化とは独立して異なる表現型を獲得できる細胞が関与する生物学的プログラム 11 と関連しており、これは一般に細胞可塑性として定義されます 12,13。 たとえば、炎症性マクロファージは CD44 の発現増加によって特徴付けられ、この状況におけるその機能的関与が実証されています 14,15。 しかし、CD44 とヒアルロン酸塩が細胞生物学に影響を与えるメカニズムは依然として解明されていません 14、16、17、18。 CD44ががん細胞における鉄結合ヒアルロン酸のエンドサイトーシスを媒介するという最近の発見は、膜生物学を細胞可塑性のエピジェネティックな制御と結びつけ、鉄の取り込みの増加が遺伝子の制御に関与するα-ケトグルタル酸（αKG）依存性デメチラーゼの活性を促進するというものである。式19。 ヒアルロン酸は肺胞マクロファージ (AM) で炎症誘発性サイトカインの発現を誘導することが示されており 20、マクロファージの活性化はクロマチンレベルで起こる複雑な制御機構に依存しています 21、22、23。 この一連の研究は、CD44を介した金属取り込みに関わる一般的な機構がマクロファージの可塑性と炎症を調節しているかどうかという疑問を提起している。

今回我々は、マクロファージの活性化がミトコンドリア銅(ii)の増加によって特徴づけられ、これはCD44の上方制御の結果として起こることを示す。 ミトコンドリア銅(ii)は NAD(H) 酸化還元サイクルを触媒し、それによって代謝変化を促進し、その後炎症状態を引き起こすエピジェネティックな変化を引き起こします。 私たちは、ミトコンドリア銅を不活性化するメトホルミン二量体を開発しました(ii)。 この薬剤は、生体内でマクロファージの活性化に対抗し、炎症を抑える代謝およびエピジェネティックな変化を誘発します。

免疫細胞の活性化における金属の役割を研究するために、血液から単離したヒト初代単球を使用して炎症性マクロファージを生成しました（図1a）。 活性化された単球由来マクロファージ（aMDM）は、独特の細胞形態とともに、CD44、CD86、およびCD80の上方制御によって特徴付けられました（図1bおよび拡張データ図1a〜c）。