フェリチン

Nature Communications volume 13、記事番号: 4883 (2022) この記事を引用

4041 アクセス

3 引用

54 オルトメトリック

メトリクスの詳細

動物が寒さに耐えるために細胞プログラムをどのように再配線するかは、救急医療から宇宙旅行に至るまで、生物医学に潜在的に影響を与える興味深い問題です。 我々は、自由生活性の線虫Caenorhabditis elegansにおける冬眠のような反応を研究し、厳しい寒さに対する線虫の自然な抵抗力を強化する制御軸を発見した。 この軸には、保存された転写因子である DAF-16/FoxO および PQM-1 が関与しており、これらは哺乳類のフェリチン重鎖 (FTH1) に関連するタンパク質である FTN-1 を上方制御することによって低温生存を共同で促進します。 さらに、FTH1 の発現を誘導すると、特に低体温時の悪化に敏感な細胞種である哺乳動物のニューロンの低温生存も促進されることを示します。 動物と細胞の両方における我々の発見は、FTN-1/FTH1がROSを生成する鉄種を解毒することによって寒冷地での生存を促進することを示唆しています。 最後に、薬剤を用いてFTN-1/FTH1の効果を模倣すると、寒冷による変性からニューロンが保護され、低体温症治療の改善への道が開かれることを示した。

寒さは潜在的に致命的な危険です。 それにもかかわらず、冬眠は、寒さに伴うエネルギー供給不足の期間を生き延びるために動物が使用する広く普及した現象です1、2、3、4。 人間は冬眠しませんが、一部の霊長類は冬眠をします5。これは、いつか人間にも冬眠のような状態が誘発され、興味深い医学的影響をもたらす可能性があることを示唆しています6、7。 現在、移植のための臓器保存には冷却が広く使われています。 治療的低体温療法は、特に脳卒中や外傷の際にも適用され、脳や心臓などの重要な臓器の機能を維持するのに役立ちます8,9。 変温動物（ハエや魚など、体温が変動する動物）と恒温動物（マウスなど）はどちらも低温で長生きするため、寒さに対する細胞の反応も長寿研究にとって興味深いものです10,11。 したがって、耐寒性の分子基盤を理解することは、医学のいくつかの分野を変える可能性を秘めています。

自由生活性の線虫 C. elegans は温帯気候に生息しており 12、これらの動物が寒さの期間にも耐えられることを示しています。 実験室では、C. elegans は通常 20 ～ 25 °C で培養され、適度な温度低下は速度を低下させますが、これらの動物の活動を停止させることはありません 13,14。 C. elegans の深冷、つまり氷点近くまでの冷却については、まだあまり研究されていません。 線虫を 20 ～ 25 °C から直接移した後、2 ～ 4 °C に曝露すると（これを「コールドショック」と呼びます）、ほとんどの動物は再加温後 1 日以内に死亡します 15、16、17。 しかし、低温ショックの致死的影響は、動物を最初に 10 ～ 15 °C の断続的な温度で一時的な「寒冷順化/適応」にさらすことで防ぐことができます 15,17。 このような寒さに適応した線虫は、氷点下近くの温度でも何日も生き延びることができます15、17、18、19。 寒さの中、線虫は老化を止め、冬眠のような状態に入ることを示唆しています17。

氷点付近の温度で C. elegans の生存を促進する因子の中で、我々は以前にヒト Regnase-1/MCPIP117,20 と相同なリボヌクレアーゼ REGE-1 を同定しました。 REGE-1 は耐寒性を確保することに加えて、保存された転写因子 ETS-417 をコードする mRNA の分解に依存して体脂肪の蓄積を促進します。 興味深いことに、以前の研究では、ETS-4 の喪失がインスリンシグナル伝達の阻害と相乗して寿命を延長し 21、インスリン経路の阻害により低温生存率が劇的に向上することが示されています 15,19。 これらの観察を総合すると、REGE-1 の低温生存促進機能が ETS-4/インスリンシグナル伝達軸の阻害に関連している可能性があることが示唆されました。 この研究では、その仮説を検証し、根底にあるメカニズムを分析し、その主な目的が有害な鉄種の中和であることを明らかにします。 寒冷と鉄毒性との関係は、哺乳動物細胞に関する以前の研究と一致しています22、23、24。 私たちはこの分析を哺乳類のニューロンに拡張し、フェリチンを介した鉄解毒によって寒冷損傷から細胞を保護する保存されたメカニズムを説明します。